Gần đây, các nhà khoa học đang phát triển thông qua một loạt chiến lược nghiên cứu để tạo ra nhóm thuốc mới an toàn hơn, tối ưu hóa hiệu quả giảm đau, đồng thời giảm gánh nặng tác dụng phụ.

Opioid gây ra cái chết của hàng ngàn người

Quá liều opioid đã gây ra ít nhất 42.000 ca tử vong trong năm 2016 tại Hoa Kỳ. Con số này chiếm 2/3 tổng số ca tử vong do thuốc tại nước này và cao hơn so với số ca tử vong do tai nạn xe hơi hoặc thậm chí súng đạn. Cuộc khủng hoảng opioid bắt nguồn từ vấn nạn lạm dụng thuốc kê đơn: Tỷ lệ kê đơn opioid tăng gấp 3 lần từ năm 1999 đến đỉnh điểm vào năm 2015. Tính tới thời điểm này, 12 triệu người Hoa Kỳ đang tự sử dụng thuốc giảm đau opioid không theo đơn bác sĩ và ước tính khoảng 2 triệu người đã lệ thuộc thuốc.

Kể từ năm 2015, số ca tử vong liên quan đến fentanyl (là loại opioid thường được sử dụng để giảm những cơn đau nghiêm trọng hoặc đau sau phẫu thuật) ở Hoa Kỳ đã tăng rất nhanh. Nguy cơ quá liều phải kể đến suy giảm hô hấp do oipoid. Như với nhiều loại thuốc, bệnh nhân dần trở nên giảm đáp ứng với opioid và cần liều lớn hơn để duy trì tác dụng. Bệnh nhân cũng phát triển sự lệ thuộc, gây ra các triệu chứng cai nghiện nếu ngừng thuốc. Nặng nhất là bệnh nhân trở nên nghiện, lệ thuộc và tìm kiếm thuốc gây hại cho bản thân và có thể cả cộng đồng.

Tìm kiếm giải pháp an toàn

Mặc dù có rất nhiều ý tưởng cho các loại thuốc dựa trên opioid nhưng chưa có giải pháp hoàn hảo. Nhưng ngay cả khi chúng ta tìm thấy opioid hoàn hảo đó, liệu nó có đem lại tác dụng giảm đau như ý cho bệnh nhân? Nghiên cứu cho thấy opioid không giúp giảm đau tốt hơn ở những bệnh nhân có bệnh đau lưng, đau đầu gối và đau hông mạn tính so với các thuốc giảm đau nonsteroid. Opioid có thể rất hữu ích cho đau cấp tính, liên quan đến chấn thương hoặc phẫu thuật hay đau giai đoạn cuối, nhưng thực sự thiếu hiệu quả trong điều trị dài hạn và đau mạn tính.

Các giải pháp giảm đau mới được phát triển, chẳng hạn như các chất ức chế COX-2 chọn lọc cũng kèm theo các vấn đề với tác dụng phụ tim mạch nghiêm trọng và nhiều hoạt chất đã phải ngừng lưu hành trên thị trường.

Những nguy cơ do opioid gây ra khiến các nhà khoa học đang tập trung mạnh mọi nguồn lực vào vấn đề thay thế thuốc giảm đau. Việc tìm kiếm các opioid mới, an toàn hơn có ít nguy cơ các tác dụng phụ hơn hiện đang gặt hái được những thành công ban đầu. Một số chiến lược rất hứa hẹn cho thấy các loại thuốc mới đang tiến gần hơn với thực hành lâm sàng.

Nhiệm vụ tìm kiếm một opioid an toàn hơn bắt đầu từ rất lâu trước cuộc khủng hoảng hiện tại. Hiện có khoảng hơn 12 loại opioid mới đang được phát triển và tiến gần hơn với thị trường. Điểm chung của các opioid đã và đang được thiết kế với một loạt chiến lược sáng tạo là nhằm tối đa hóa các đặc tính giảm đau, trong khi loại bỏ các tác dụng phụ nguy hiểm và nguy cơ gây nghiện.

Một trong những chiến lược được thảo luận rộng rãi nhất là tiếp cận “chủ vận khuynh hướng”. GS.TS.DS. Laura Bohn thuộc Viện nghiên cứu Scripps, Florida (Hoa Kỳ) là người đề xuất khái niệm này vào năm 1999 khi bà quan sát thấy phản ứng giảm đau ở chuột với morphin mà không có tín hiệu nội bào của phân tử beta (β)-arrestin2. Phân tử protein này làm giảm đáp ứng tế bào với opioid và tác động đến sự xuất hiện của các protein G trong tế bào khi kích hoạt các thụ thể opioid. GS.TS. Laura Bohn cho biết: Nếu không có β-arrestin2, đáp ứng giảm đau ở chuột được tăng cường và kéo dài rõ rệt. Từ đó, GS.TS. Laura Bohn tiến hành nghiên cứu hoạt chất có khả năng thay đổi hình dạng thụ thể theo xu hướng có lợi cho sự hình thành protein G dẫn đến hiệu quả giảm đau, ngược với con đường β-arrestin2. Cơ chế này giúp kiểm soát nhiều tác dụng phụ bất lợi của opioid.

GS.TS. Laura đã xác định được 6 hợp chất chủ vận thụ thể Mu (μ - thụ thể opiate) trên nền tảng piperidin có tác dụng giảm đau hiệu quả với ít vấn đề về đường hô hấp hơn. Tác động gây nghiện của các hợp chất này vẫn chưa rõ ràng nhưng GS.TS. Laura hy vọng có thể phát triển một hợp chất không bị giảm đáp ứng theo thời gian, có thể giữ liều lượng ở mức thấp và kiểm soát đau hiệu quả.

Một chiến lược khác trong việc tìm kiếm các opioid an toàn hơn là chọn lọc một thụ thể opioid thay thế. PGS.TS. Roger Knaggs cho biết: “Tác dụng giảm đau và tác dụng phụ của các opioid trên thị trường hiện nay chủ yếu liên quan đến sự tương tác với thụ thể”. Bên cạnh thụ thể Mu (μ) vẫn còn các thụ thể khác - Kappa (ĸ) và Delta (δ) - với các cơ chế giảm đau khác nhau. Chúng đều là các thụ thể kết hợp protein G (GPCR) - các protein xuyên màng đi qua màng tế bào. Các loại thuốc gắn kết có chọn lọc với thụ thể Kappa dường như tránh được một số vấn đề của các opioid trước đây. Chúng ít ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương và do đó gây ra ít tác dụng phụ không mong muốn bao gồm gây nghiện.